Tại đô thành Sài Gòn – Chợ Lớn, từ năm 1954 chính quyền Quốc gia Việt Nam thân Pháp (tiền thân của Việt Nam Cộng hòa) cũng cho đặt tên một con đường mang tên là đường Nguyễn Trãi tại khu vực thành phố Chợ Lớn cũ.
Tại đô thành Sài Gòn – Chợ Lớn, từ năm 1954 chính quyền Quốc gia Việt Nam thân Pháp (tiền thân của Việt Nam Cộng hòa) cũng cho đặt tên một con đường mang tên là đường Nguyễn Trãi tại khu vực thành phố Chợ Lớn cũ. Tuy nhiên một năm sau, vào năm 1955 do thấy không phù hợp nên chính quyền này lại cho đổi tên đường Nguyễn Trãi cũ thành đường Trần Nhân Tôn và giữ nguyên cho đến ngày nay; còn tuyến đường Quang Trung cũ đoạn đi qua khu vực quận 5 ngày nay (cũng nằm trong khu vực thành phố Chợ Lớn cũ) vốn dài khoảng 4 km thì cho đặt tên là đường Nguyễn Trãi. Đến năm 1975, chính quyền quân quản Cộng hòa Miền Nam Việt Nam tiếp tục cho nhập chung và đổi tên đường Võ Tánh cũ ở khu vực quận 2 cũ (nay là quận 1) vốn dài khoảng 2 km thành đường Nguyễn Trãi. Như vậy đường Nguyễn Trãi hiện nay ở Thành phố Hồ Chí Minh dài khoảng 6 km.
Con đường này rất quan trọng trong mạng lưới giao thông của TP. Hồ Chí Minh.